БТА: препарат вибору Ботулінічний токсин типу А серед сучасних косметологічних засобів

Ботулінотерапія – метод лікування різних захворювань за допомогою ботулотоксину. Ботулінічний токсин типу А (БТА) – лікарський засіб біологічного походження, що отримується з бактерії Clostridium botulinum.

Вступ

Унікальний механізм дії БТА, локальність впливу, можливість введення в будь-яку доступну зону, хорошу переносимість лікування, безпеку, відсутність системних побічних ефектів та більшу тривалість дії доведено на основі суворих наукових досліджень. У багатьох країнах світу найпоширенішими нехірургічними косметичними процедурами для корекції вікових змін шкіри є ботулінотерапія. Ботулотоксин також використовується вже понад 20 років у лікуванні м'язових рухових порушень (дистонічних та спастичних) при ушкодженні нервової системи.

БТА застосовують у наступних клінічних ситуаціях: ДЦП (дитячий церебральний параліч), спастичні порушення внаслідок інсультів, симптоматичне лікування блефароспазму, цервікальної дистонії (спастична кривошия), профілактика головного болю у дорослих з хронічною мігреньою або терапія нетримання сечі; ін.

У сучасній естетичній медицині ботулінотерапія визнана однією з найбільш ефективних та мінімально інвазивних процедур корекції вікових змін шкіри. Найбільшого поширення цей метод набув для позбавлення від зморшок, запобігання появі нових, включаючи лікування заломів у ділянці глабели, чола та «гусячих лапок», нормалізації потовиділення (гіпергідроз).

Вважається, що основною умовою задовільного естетичного результату є відсутність мімічних зморшок та збереження природного виразу обличчя. Ці умови досягаються насамперед правильним вибором точок введення препарату та підбором адекватної дози для кожного індивідуального випадку. В результаті такої дії БТА спостерігається зменшення виразності зморшок на 2-7 добу, а максимальний терапевтичний ефект досягається до кінця другого тижня. Через 12 тижнів терапевтичний ефект слабшає та повністю зникає через 3-4 місяці, внаслідок чого виникає необхідність повторного введення БТА.

У той же час існує проблема неефективності терапії , однією з причин якої є утворення нейтралізуючих антитіл до БТА. Отже, дуже важливим та актуальним питанням залишається вибір найбільш оптимального препарату з існуючих БТА, в якому будуть поєднуватись висока ефективність із сприятливим профілем безпеки.

Еволюція розробки БТА

Ботулінічний токсин виробляється Clostridium botulinum і в природних умовах є складним складом білкового комплексу. Ботулінічні комплекси складаються з нейротоксину (БТА) і комплексоутворюючих білків (NAP), які, у свою чергу, включають нетоксичний негемагглютинін (NTNHA) і декількох білків гемагглютиніна (HA). Існують дані про роль цих білків у захисті нейротоксину від кислотної та протеолітичної деградації у травному тракті. Однак комплексоутворюючі білки дисоціюють у фізіологічних умовах (pН 7,0-7,3) з періодом напіврозпаду менше 1 хвилини, що призводить до звільнення нейротоксину, таким чином вони не беруть участі в реалізації клінічного ефекту нейротоксину.

Перший препарат БТА (Botoks®, onabotulinumtoxinA, Allergan) був офіційно схвалений у США у 1989 році. З того часу за останні 30 років у світі були створені та зареєстровані інші препарати: Діспорт® (abobotulinumtoxinA, Ipsen, Франція); Ксеомін® (incobotulinumtoxinA, Merz Pharmaceuticals GmbH, Німеччина); Лантокс® (Lanzhou Institute of Biological Products, Китай не зареєстрований на території України); Релатокс® (ФГУПНВО «Мікроген», Росія – не зареєстрований на території України). Між цими препаратами ботулінічного токсину (БТ) існує безліч відмінностей, наприклад склад молекули токсину, ступінь його очищення, особливості виробничого процесу, температурний режим зберігання і тип або кількість допоміжних речовин, які містяться в кожному препараті.

Особливості виробництва

• Перший етап виробництва у всіх препаратів БТА починається однаково – з бактерії Clostridium botulinum, яка продукує нейротоксин лише у вигляді білкових комплексів.
• Далі штами протеолітичних бактерій активують одноланцюговий нейротоксиновий білок, результатом чого є утворення білка з двох ланцюжків, пов'язаних між собою дисульфідним містком.
• Третій етап - ферментація, білки відокремлюються та очищаються. Очищений продукт містить один або кілька білкових нейротоксинових комплексів або тільки сам нейротоксин ~150 кДа.

На сьогодні є повідомлення про проведення клінічних досліджень з новим БТА, який містить чистий нейротоксин - DaxibotulinumtoxinA (RT-002, Revance Therapeutics), який складається з БТА близько 150 кДа з пептидним ексципієнтом, RTP-004, отриманим з вірусу імунодефі особи типу 1 (ВІЛ-1), трансактиватор транскрипційного (ТАТ) білка. Таким чином, ми можемо говорити про нове покоління БТА, очищені від комплексоутворюючих білків.

У таблиці 1 наведено характеристики процесу виробництва препаратів БТА.

Таблиця 1. Характеристики виробництва препаратів БТА

Імунорезистентність

Ботулінічний токсин (БTA) може стимулювати утворення нейтралізуючих антитіл, що призводить до неефективності даної терапії. Загалом препарати БТА призводять до утворення нижчих клінічно визначених рівнів антитіл, ніж інші схвалені біологічні продукти. Утворення нейтралізуючих антитіл частіше спостерігається при застосуванні препаратів за терапевтичними показаннями, де є тенденція до використання більш високих доз. Однак все частіше надходять повідомлення про виявлення антитіл у пацієнтів, які отримують ботулінічний токсин з метою естетичної терапії, поряд з епізодами вторинної відсутності реакції у відповідь. З урахуванням того, що сьогодні пацієнти косметологів починають вдаватися до естетичної терапії все більш ранньому віці і можуть піддаватися лікуванню за декількома показаннями, що призводить до більш частого використання нейротоксину, а також до збільшення загальної кількості процедур із застосуванням нейротоксину протягом життя.

Титри нейтралізуючих антитіл можуть знизитися після відміни препарату. Але були проведені дослідження, які показали, що після відновлення ботулінотерапії титри антитіл, що нейтралізують, швидко збільшувалися. Таким чином, залишається відкритим питання щодо вибору препарату БТА.

Згідно з даними Dressler (2018), були проведені дослідження, в яких брали участь 8 пацієнтів з цервікальною дистонією і неефективністю ботулінотерапії, що проводиться, з максимальними титрами нейтралізуючих антитіл (6 жінок, 2 чоловіки, вік 41,4 ± 12,1 року, тривалість захворювання 6, 6±4,7 року). У дослідження були включені пацієнти з неефективністю терапії на фоні використання onabotulinumtoxinA (ONA) у п'яти пацієнтів та у трьох на фоні використання abobotulinumtoxinA (ABO) через 3 роки після 8,8±3,8 серії ін'єкцій та часу лікування 962,0±473, 2 дні.

Після відміни ботулінотерапії всі титри антитіл, що нейтралізують, знизилися до незначних рівнів, перш ніж БТ-терапія була відновлена з incobotulinumtoxinA. Параметри лікування до та після перезапуску (рестарту) були такими:

• разова доза 219,2±90,7 МО про[1]тив 252,6±109,0 МО;
• інтервал між ін'єкціями 119,7±18,4 дня проти 104,5±14,7 днів;
• кумулятивна доза 1893,8±1161,6 МО проти 5130,4±3602,5 МО;
• час лікування 962,0±505,9 днів проти 1895,4±1211,4 дня;
• кількість ін'єкційних серій 8,8±3,8 проти 19,3±11,8.

Повторні вимірювання нейтралізуючих антитіл та клінічні дослідження не виявили жодних ознак неефективності терапії, що проводиться після перезапуску.

Висновки

Таким чином, основною відмінністю між трьома препаратами є наявність або відсутність у їх складі комплексоутворювальних білків. Ці комплексоутворюючі білки не є необхідною умовою ефективності препаратів БТА під час проведення ін'єкцій. Встановлено, що комплексоутворюючі білки не потрібні для підтримки стабільності препаратів БТА або не впливають на дифузію. Донедавна більшість інформації, що стосується NAP, мала гіпотетичний характер, проте зараз починають з'являтися дані про те, що комплексоутворюючі білки, особливо HA, можуть виступати в ролі тригерів імунної відповіді.

В естетичній медицині проблеми імуногенності можуть виникнути з використанням БТА протягом тривалого часу; наприклад, у осіб, які починають лікування міжбрівних зморшок і «гусячих лапок» у 30-річному віці та вдаються до повторних ін'єкцій кілька разів на рік протягом наступних 35 років.

Література

1. Dressler D. Clinical presentation and management antibody induced failure of botulinum toxin therapy. Mov Disord Suppl, 2004; 8: нар. 92-100
2. Dressler D. 5-річний досвід з incobotulinumtoxinA (Xeomin®): перша botulinum toxin drug free of complexing proteins. Eur J Neurol, 2012; 19: нар. 385-389.
3. Dressler D., Benecke R. Фармакологія з терапієць botulinum toxin preparations. Disabil Rehabil, 2007; 29: нар. 1761–1768.
4. Dressler D. та ін. Antibody-індукований рішучість з botulinum toxin therapy: re-start with low-antigenicity drugs offers a new treatment opportunity. Journal of Neural Transmission, 2018, https://doi.org/10.1007/s00702-018-1911-3.
5. Merz Pharma UK Ltd. Xeomin® (50/100/200) Summary of Product Characteristics. 2017. Available from: http://www.medicines.org.uk/ emc/medicine/24582. Accessed 2 October 2018.
6. Allergan Ltd. Botox® 100 U Summary of Product Characteristics. 2017. Available from: http:// www.medicines.org.uk/EMC/ medicine/112/SPC/. Accessed 2 October 2018.
7. Frevert J., Ahn KY, Park MY, Sunga O. Comparison of botulinum neurotoxin type A formulations in Asia. Clin Cosmet Investig Dermatol, 2018; 11: нар. 327-331.
8. Frevert J. Xeomin: an innovative new botulinum toxin type A. Eur J Neurol, 2009; 16 (Suppl. 2): нар. 11-13.
9. Frevert J., Groenewald C. Визначення clostridial DNA в botulinum toxin products. Toxicon, 2015; 93 (Suppl.): р 28.
10. Frevert J. Content of botulinum neurotoxin в Botox®/Vistabel®, Dysport®/Azzalure®, та Xeomin®/Bocouture®. Drugs R D., 2010; 10 (2): нар. 67-73.
11. Інструкція із застосування лікарського препарату Лантокс®. Реєстраційний але [1] мір ЛСР-001587/08, 12.09.2008.
12. Юцковська Я. А., Дворянінова І. Є., Таран М. Г. Особливості ботулінотерапії за наявності відносних естетичних проти [1] протипоказань // Вісник естетичної [1] ної медицини. - 2012. - Т. 11, № 4. - С. 30-36.