Меню

БТА: препарат выбора Ботулинический токсин типа А среди современных косметологических средств

Ботулинотерапия — метод лечения различных заболеваний при помощи ботулотоксина. Ботулинический токсин типа А (БТА) — лекарственное средство биологического происхождения, получаемое из бактерии Clostridium botulinum.

 

Введение

Уникальный механизм действия БТА, локальность воздействия, возможность введения в любую доступную зону, хорошая переносимость лечения, безопасность, отсутствие системных побочных эффектов и большая продолжительность действия доказаны на основе строгих научных исследований. Во многих странах мира наиболее распространенными нехирургическими косметическими процедурами для коррекции возрастных изменений кожи является ботулинотерапия. Ботулотоксин также используется уже более 20 лет в лечении мышечных двигательных нарушений (дистонических и спастических) при повреждении нервной системы.

БТА применяют в следующих клинических ситуациях: ДЦП (детский церебральный паралич), спастические нарушения вследствие инсультов, симптоматическое лечение блефароспазма, цервикальной дистонии (спастическая кривошея), профилактика головных болей у взрослых с хронической мигренью, терапия недержания мочи при повреждении спинного мозга или рассеянном склерозе и др.

В современной эстетической медицине ботулинотерапия признана одной из наиболее эффективных и минимально инвазивных процедур коррекции возрастных изменений кожи. Наибольшее распространение этот метод получил для избавления от морщин, предотвращения появления новых, включая лечение заломов в области глабеллы, лба и «гусиных лапок», нормализации потоотделения (гипергидроз).

Считается, что основным условием удовлетворительного эстетического результата является отсутствие мимических морщин и сохранение естественного выражения лица. Эти условия достигаются, в первую очередь, правильным выбором точек введения препарата и подбором адекватной дозы для каждого индивидуального случая. В результате такого действия БТА наблюдается уменьшение выраженности морщин на 2-7-е сутки, а максимальный терапевтический эффект достигается к концу второй недели. Через 12 недель терапевтический эффект ослабевает и полностью исчезает через 3-4 месяца, вследствие чего возникает необходимость повторного введения БТА.

В то же время существует проблема неэффективности проводимой терапии, одной из причин которой является образование нейтрализующих антител к БТА. Следовательно, очень важным и актуальным вопросом остается выбор наиболее оптимального препарата из существующих БТА, в котором будут сочетаться высокая эффективность с благоприятным профилем безопасности.

 

Эволюция разработки БТА

Ботулинический токсин производится Clostridium botulinum и в природных условиях является частью сложного белкового комплекса. Ботулинические комплексы состоят из нейротоксина (БТА) и комплексообразующих белков (NAP), которые, в свою очередь, включают в себя нетоксичный негемагглютинин (NTNHA) и нескольких белков гемагглютинина (HA). Существуют данные о роли этих белков в защите нейротоксина от кислотной и протеолитической деградации в пищеварительном тракте. Однако комплексообразующие белки диссоциируют в физиологических условиях (pН 7,0-7,3) с периодом полураспада меньше 1 минуты, что приводит к освобождению нейротоксина, таким образом, они не принимают участия в реализации клинического эффекта нейротоксина.

Первый препарат БТА (Ботокс®, onabotulinumtoxinA, Allergan) был официально одобрен в США в 1989 году. С тех пор за последние 30 лет в мире были созданы и зарегистрированы другие препараты: Диспорт® (abobotulinumtoxinA, Ipsen, Франция); Ксеомин® (incobotulinumtoxinA, Merz Pharmaceuticals GmbH, Германия); Лантокс® (Lanzhou Institute of Biological Products, Китай — не зарегистрирован на территории Украины); Релатокс® (ФГУПНПО «Микроген», Россия — не зарегистрирован на территории Украины). Между этими препаратами ботулинического токсина (БТ) существует множество различий, например, состав молекулы токсина, степень его очистки, особенности производственного процесса, температурный режим хранения и тип или количество вспомогательных веществ, которые содержатся в каждом препарате.

 

Особенности производства

 

На сегодня есть сообщения о проведении клинических исследо[1]ваний с новым БТА, который содержит чистый нейротоксин — DaxibotulinumtoxinA (RT-002, Revance Therapeutics), который состоит из БТА около 150 кДа с пептидным эксципиентом, RTP-004, полученным из вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1), трансактиватор транскрипционного (ТАТ) белка. Таким образом, мы можем говорить о новом поколении БТА, очищенных от комплексообразующих белков.

В таблице 1 представлены характеристики процесса производства препаратов БТА.

 

Таблица 1. Характеристики производства препаратов БТА

 

Иммунорезистентность

Ботулинический токсин (БTА) может стимулировать образование нейтрализующих антител, что приводит к неэффективности данной терапии. В целом, препараты БТА приводят к образованию более низких клинически определяемых уровней антител, чем другие одобренные биологические продукты. Образование нейтрализующих антител чаще наблюдается при применении препаратов по терапевтическим показаниям, где присутствует тенденция к использованию более высоких доз. Однако все чаще поступают сообщения о выявлении антител у пациентов, получающих ботулинический токсин в целях эстетической терапии, наряду с эпизодами вторичного отсутствия ответной реакции. С учетом того, что сегодня пациенты косметологов начинают прибегать к эстетической терапии все в более раннем возрасте и могут подвергаться лечению по нескольким показаниям, что приводит к более частому использованию нейротоксина, а также к увеличению общего числа процедур с применением нейротоксина в течение жизни.

Титры нейтрализующих антител могут снизиться после отмены препарата. Но были проведены исследования, которые показали, что после возобновления ботулинотерапии титры нейтрализующих антител быстро увеличивались. Таким образом, остается открытым вопрос выбора препарата БТА.

Согласно данным Dressler (2018), были проведены исследования, в которых принимали участие 8 пациентов с цервикальной дистонией и неэффективностью проводимой ботулинотерапии с максимальными титрами нейтрализующих антител (6 женщин, 2 мужчины, возраст 41,4 ± 12,1 года, длительность заболевания 6,6 ± 4,7 года). В исследование были включены пациенты с неэффективностью терапии на фоне использования onabotulinumtoxinA (ONA) у пяти пациентов и у трех на фоне использования abobotulinumtoxinA (ABO) через 3 года после 8,8 ± 3,8 серии инъекций и времени лечения 962,0 ± 473,2 дня.

После отмены ботулинотерапии все титры нейтрализующих антител снизились до незначительных уровней, прежде чем БТ-терапия была возобновлена с іncobotulinumtoxinA. Параметры лечения до и после перезапуска (рестарта) были следующими:

Повторные измерения нейтрализующих антител и клинические исследования не выявили каких-либо признаков неэффективности проводимой терапии после перезапуска.

 

Выводы

Таким образом, основным различием между тремя препаратами является наличие или отсутствие в их составе комплексообразующих белков. Эти комплексообразующие белки не яляются необходимым условием эффективности препаратов БТА при проведении инъекций. Установлено, что комплексообразующие белки не требуются для поддержания стабильности препаратов БТА или не оказывают влияния на диффузию. До недавнего времени большая часть информации, касающейся NAP, носила гипотетический характер, однако сейчас начинают появляться данные о том, что комплексообразующие белки, в особенности HA, могут выступать в роли триггеров иммунного ответа.

В эстетической медицине проблемы иммуногенности могут возникнуть с использованием БТА на протяжении длительного периода времени; например, у лиц, начинающих лечение межбровных морщин и «гусиных лапок» в 30-летнем возрасте и прибегающих к повторным инъекциям несколько раз в год на протяжении последующих 35 лет.

 

Литература

  1. Dressler D. Clinical presentation and management of antibody induced failure of botulinum toxin therapy. Mov Disord Suppl, 2004; 8: р. 92-100
  2. Dressler D. Five-year experience with incobotulinumtoxinA (Xeomin®): the first botulinum toxin drug free of complexing proteins. Eur J Neurol, 2012; 19: р. 385-389.
  3. Dressler D., Benecke R. Pharmacology of therapeutic botulinum toxin preparations. Disabil Rehabil, 2007; 29: р. 1761-1768.
  4. Dressler D. et al. Antibody-induced failure of botulinum toxin therapy: re-start with low-antigenicity drugs offers a new treatment opportunity. Journal of Neural Transmission, 2018, https://doi.org/10.1007/ s00702-018-1911-3.
  5. Merz Pharma UK Ltd. Xeomin® (50/100/200) Summary of Product Characteristics. 2017. Available from: http://www.medicines.org.uk/ emc/medicine/24582. Accessed 2 October 2018.
  6. Allergan Ltd. Botox® 100 U Summary of Product Characteristics. 2017. Available from: http:// www.medicines.org.uk/EMC/ medicine/112/SPC/. Accessed 2 October 2018.
  7. Frevert J., Ahn K. Y., Park M. Y., Sunga O. Comparison of botulinum neurotoxin type A formulations in Asia. Clin Cosmet Investig Dermatol, 2018; 11: р. 327-331.
  8. Frevert J. Xeomin: an innovative new botulinum toxin type A. Eur J Neurol, 2009; 16 (Suppl. 2): р. 11-13.
  9. Frevert J., Groenewald C. Presence of clostridial DNA in botulinum toxin products. Toxicon, 2015; 93 (Suppl.): р 28.
  10. Frevert J. Content of botulinum neurotoxin in Botox®/Vistabel®, Dysport®/ Azzalure®, and Xeomin®/ Bocouture®. Drugs R D., 2010; 10 (2): р. 67-73.
  11. Инструкция по применению лекарственного препарата Лантокс®. Регистрационный но[1]мер ЛСР-001587/08, 12.09.2008.
  12. Юцковская Я. А., Дворянинова И. Е., Таран М. Г. Особенности ботулинотерапии при наличии относительных эстетических про[1]тивопоказаний // Вестник эстети[1]ческой медицины. — 2012. — Т. 11, № 4. — С. 30-36.

Повідомити про небажане явище Ви можете за тел: +380504634444, або на електронну адресу: info@aaa.ua